肿瘤坏死因子配体相关分子1A（tumor necrosis factor-like ligand 1A，TL1A），又称血管内皮生长抑制因子（VEGI）或TNFSF15，主要由内皮细胞表达的II型跨膜蛋白，为肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）的重要成员。TL1A因其在炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎、强直性脊柱炎及系统性硬化症等疾病中的核心致病作用，已从基础研究靶点跃升为全球制药工业竞相布局的重磅资产。本文就TL1A的蛋白结构、主要生物学功能、定量检测技术及其血清检测的临床价值进行介绍，以期为相关研究与临床转化提供参考。

TL1A蛋白结构

TL1A是典型的II型跨膜蛋白，全长由‌251个氨基酸‌组成，天然形式分子量约28 kDa，整体结构分为三个独立功能区：

（1）胞质区：N端约35个氨基酸，负责胞内信号的初步锚定；

（2）跨膜区：约24个疏水氨基酸，将蛋白固定在细胞膜上；

（3）胞外区：C端约192个氨基酸，是核心功能区，以膜结合型（membrane-bound TL1A）形式表达于细胞表面，亦可经基质金属蛋白酶（主要是MMP-3等）水解切割，释放可溶型TL1A（sTL1A）入血，现有研究多集中于可溶型sTL1A生物学价值。

可溶型TL1A（sTL1A）通过两种受体发挥作用：

（1）死亡受体3（DR3/TNFRSF25）： 是sTL1A唯一的功能性受体，属于Ⅰ型跨膜蛋白，其胞内死亡结构域与TNFR1同源性最高，主要表达于T细胞、NK细胞、NKT细胞及树突状细胞表面。TL1A-DR3结合后，通过募集TRADD、FADD等接头蛋白，激活NF-κB、MAPK及JNK信号通路，调控细胞存活、增殖与炎症反应。

（2）诱骗受体3（DcR3/TNFRSF6B）： 为可溶性受体，缺乏跨膜区和胞内信号结构域，可通过竞争性结合sTL1A发挥"诱饵"抑制作用；同时DcR3在多种上皮来源肿瘤中因基因扩增而高表达，兼具抗凋亡与促存活效应。

sTL1A蛋白表达调控

生理状态下TL1A表达极低，主要在炎症刺激下诱导性表达与炎症微环境调控而产生。

（1）细胞来源： 单核/巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、肠上皮细胞及内皮细胞均可表达。在IBD肠道黏膜固有层，巨噬细胞是TL1A的重要来源，其与IL-23协同驱动Th1/Th17应答；

（2）诱导因子： TNF-α、IL-1β、IL-12、IFN-γ及细菌产物（如LPS）均可上调TL1A表达；IL-23刺激下，TL1A与IL-23形成正反馈环路，放大Th17炎症；

（3）表观遗传调控： 炎症环境下启动子区组蛋白修饰及DNA甲基化状态改变参与TL1A的持续高表达，但具体机制尚待深入。

值得注意的是，sTL1A还能诱导CD4⁺CD161⁺ T细胞（Th17样/Th1样可塑细胞）产生TNF-α，提示其位于TNF通路上游，可解释部分抗TNF治疗无效患者中TL1A靶向仍有效的现象。

sTL1A主要生物学特性

（1）调控适应性免疫：Th1/Th17分化与共刺激效应：sTL1A是强效的Th1极化共刺激因子。在TCR刺激存在时，TL1A-DR3信号协同IL-12促进初始CD4⁺T细胞向Th1分化、IFN-γ产生；同时与IL-6、IL-23协同促进Th17分化及IL-17分泌。动物模型证实，sTL1A-DR3相互作用调控Th17功能及Th17介导的自身免疫病；持续TL1A表达可驱动效应T/调节T细胞失衡及肠杯状细胞增生。此外，TL1A-DR3轴还通过调控Th9细胞及IL-9产生参与CD样回肠炎，DR3缺陷的Th9细胞呈现抗炎表型（Foxp3、IL-10上调）。

（2）调控固有免疫与黏膜屏障：DR3表达于ILC2等固有淋巴细胞，sTL1A可增强ILC的炎症效应；同时DR3信号通过抑制Hippo-YAP/TAZ通路削弱上皮修复，并将巨噬细胞极化向促炎M1表型偏移。TL1A由此在"过度炎症—修复受阻"之间形成恶性循环，构成慢性炎症持续的重要基础。

（3）促纤维化作用：sTL1A可直接激活肠道成纤维细胞，促进细胞外基质（ECM）沉积与组织重塑，是IBD纤维狭窄并发症的关键驱动因子。SAMP1/YitFc小鼠模型中，DR3缺失可显著减轻肠纤维化。抗sTL1A治疗后的转录组分析显示ECM重塑及纤维化相关基因表达下调，提示该靶点兼具抗炎与抗纤维化的"双重通路"潜力，对以狭窄为突出特征的CD尤具意义。这一特性在当前抗TNF、抗整合素等疗法均无法逆转纤维化的背景下显得尤为珍贵。

（4）系统性炎症与肠外表现：sTL1A的作用不限于肠道，还参与"肠-关节、肠-皮肤、肠-眼"轴的肠外表现，并在类风湿关节炎（滑膜成纤维细胞表达）、强直性脊柱炎、银屑病、系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）等疾病中异常表达。在RA患者中，血清sTL1A水平与颈动脉粥样斑块进展独立相关，提示其作为系统性炎症与心血管风险标志物的潜力。

1. ELISA（酶联免疫吸附试验）：采用双抗体夹心模式，包被特异性sTL1A捕获抗体，结合样本中的目标蛋白后，再加入HRP标记sTL1A检测抗体，通过TMB底物显色，在450nm波长下读取OD值定量。线性检测范围覆盖‌12.5 pg/mL – 800 pg/mL‌，样本加标回收率平均达96.47%，重复性好，无需特殊大型仪器。适用于科研实验室批量样本检测，可兼容血清、痰液、组织匀浆、细胞培养上清等多种生物样本，是目前sTL1A检测科研主流方法。

2. 化学发光免疫分析法：分别用化学发光基团直接标记sTL1A检测抗体和包被在磁颗粒上sTL1A捕获抗体，与血清标本中sTL1A反应后，经过磁分离和清洗后，进行化学发光反应，制备校准曲线，直接读取光子数实现定量检测，无需显色孵育步骤。检测下限可低至1 pg/mL，检测时间缩短至1-2小时，批内批间CV值均小于5%，自动化程度远高于ELISA。适用于临床检验科高通量常规检测，适合大样本量的临床患者快速筛查，结果稳定性和重复性更优，是未来sTL1A临床常规检测的主流发展方向。

（1）疾病活动度评估：多项研究证实活动期IBD患者血清及肠道组织中TL1A显著升高，且与黏膜炎症程度相关；UC患者血清sTL1A和DcR3均高于健康对照，活动期高于缓解期。血清sTL1A与CRP、粪钙卫蛋白等传统指标联合，有望提高疾病活动度评估的准确性，尤其适用于不能耐受内镜检查或需要频繁随访的患者。

（2）疗效预测与治疗监测：sTL1A血清水平具有预测与药效双重价值，抗TL1A治疗后肠道组织游离TL1A显著降低，提示组织/循环sTL1A动态可作为预测疗效的标志物。对接受抗TL1A治疗者，基线高TL1A/TNFSF15高表达（CDx阳性）人群获益更大，使血清sTL1A 成为精准用药的候选工具。

（3）肠外疾病与心血管风险评估：在RA中，血清及关节滑液TL1A、DcR3升高且与疾病活动相关；sTL1A水平独立预测动脉粥样斑块进展，为慢性炎症患者的心血管风险管理提供了新维度。强直性脊柱炎、银屑病、SSc-ILD及败血症中亦观察到TL1A/DcR3系统的异常，提示其作为跨疾病系统性炎症标志物的通用性。

血清sTL1A在IBD活动度评估、抗TL1A疗效预测、肠外表现监测及心血管风险分层中展现出明确价值。随着tulisokibart、afimkibart、duvakitug等药物的Ⅲ期结果陆续揭晓，血清sTL1A检测作为伴随诊断与治疗监测工具的价值将进一步凸显。未来研究应聚焦于检测标准化、联合标志物模型构建以及"基因型—血清表型—组织病理"三位一体的精准分层策略，以充分释放这一通路的临床转化潜能。