前言

胰腺癌为全球发病率位居第四，五年死亡率位居第一的恶性程度最高、预后最差的消化道实体肿瘤，冠以“癌中之王”之称。胰腺癌IV期生存中位数仅为3个月，而胰腺癌I期（早期）生存中位数可长达25个月，胰腺癌诊治核心问题是早发现、早诊断、早治疗。但胰腺癌早期症状不明显、隐匿，胰腺位置深居腹腔，常规体检难以发现，缺乏精准的早筛工具。

近期，美国宾夕法尼亚大学与梅奥诊所团队联合在Clinical Cancer Research发表的重磅回顾性队列研究(Brianna M. K etal Improving a Plasma Biomarker Panel for Early Detection of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma with Aminopeptidase N (ANPEP) and Polymeric immunoglobin receptor (PIGR). Clin Cancer Res.  2026 Feb 17;32(4):756-769. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3297)，通过多参数回归建立了由 CA19-9、THBS2、ANPEP 和 PIGR 组成胰腺癌早期诊断模型，将早期（Ⅰ/Ⅱ 期）胰腺癌检出率提升至 87.5%，假阳性率仅 5%，彻底改变了传统单指标检测的局限性，为胰腺癌早诊带来了突破性进展。

胰腺癌早期诊断单指标局限性

CA19-9

CA19-9（Carbohydrate Antigen 19-9，糖链抗原19-9），是1979年由Koprowski等人首次在结直肠癌细胞系（SW1116）中使用单克隆抗体技术发现的一种唾液酸化Lewis A血型抗原的糖蛋白类肿瘤标志物，由胰腺和胆管上皮细胞、唾液腺、结肠、胃、子宫内膜上皮等合成，正常存在于消化道上皮表面，参与免疫监视功能。

CA19-9 在胰腺癌诊断中局限性

1.Lewis阴性基因型导致的假阴性：约5-10%的人群（不同种族可达5-20%）为Lewis阴性血型（Le(a-b-)表型），这些个体缺乏功能性岩藻糖基转移酶（FUT3），无法合成CA19-9抗原表位，即使患有晚期胰腺癌，这些患者的CA19-9水平始终为阴性或极低，造成不可避免的假阴性。

2.良性病变导致的假阳性：CA19-9特异度受多种非癌性疾病影响，导致胰腺癌诊断特异性不高，如胰腺胆道良性疾病（梗阻性黄疸、急/慢性胰腺炎、胆管炎、胆石症、肝硬化）、其他良性疾病（甲状腺疾病、糖尿病、肾囊肿 ）。

3.其他恶性肿瘤CA9-9也会升高，肿瘤类型特异性不强：如结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 ，也会不同程度升高。

4.胰腺癌早期病变敏感度低：I期胰腺癌，仅约40-48.4%的患者CA19-9升高 ；胰腺肿瘤≤2cm：敏感度仅约55%，导致在最有治愈机会的早期阶段，CA19-9往往无法检出，错失最佳治疗时机。

5.无法作为筛查工具：胰腺癌发病率低（约13/10万人），即使检测特异度90%，假阳性数量远多于真阳性，导致阳性预测值极低：在普通人群中仅为0.5-0.9%。

THBS2

THBS2（Thrombospondin-2,血小板反应蛋白2,TSP-2）,‌是‌细胞外基质糖蛋白家族‌成员之一，主要由基质成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞分泌，而非直接由癌细胞产生，参与调控细胞迁移、凋亡和细胞骨架重组、血管生成、免疫调控等多种生理和病理过程。在胰腺癌中的作用机制，参与肿瘤微环境调控、肿瘤间质重塑。

THBS2 在胰腺癌诊断中局限性

1.诊断性能不稳定：不同THBS2的临床验证结果存在显著差异，且THBS2在临床诊断时表现优异，但在症状出现前的早期筛查中表现不佳，这严重限制了其作为筛查工具的价值。

2.无法可靠区分良性胰腺疾病：这是THBS2最严重的临床局限，如慢性胰腺炎（CP）、导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）也会显著升高，无法区分恶性和良性或炎症。

3.不能反映肿瘤严重性：THBS2主要由癌相关成纤维细胞（CAFs）和基质细胞产生，而非胰腺癌细胞本身，导致THBS2水平反映的是间质反应强度，而非肿瘤负荷，可能受多种因素（如炎症）影响，无法区分反应性间质增生与癌性间质增生。

4.缺乏胰腺癌特异性：THBS2并非胰腺癌特异性标志物，在多种恶性肿瘤中均高表达，如远端胆管癌（dCCA）、结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌。

ANPEP

ANPEP（Alanyl Aminopeptidase，丙氨酰氨肽酶），也被称为CD13或膜氨肽酶N，是一种属于M1金属蛋白酶超家族成员的锌依赖性膜结合外肽酶，存在于小肠和肾微绒毛膜、肝脏、胆囊、外分泌胰腺、前列腺、子宫内膜正常组织，以及髓系细胞（单核细胞、巨噬细胞、粒细胞）、内皮细胞、成纤维细胞等，发挥促血管生成、免疫调节、促进侵袭转移、肿瘤微环境调控等功能。。

ANPEP在胰腺癌早期诊断局限性

1.组织表达广泛，缺乏肿瘤特异性：ANPEP在多种正常组织中高表达，导致其作为血液标志物时特异性受限。

2.胰腺癌特异性不高：ANPEP并非胰腺癌特异性标志物，在多种癌症中均高表达，如结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、胃癌、乳腺癌、急性髓系白血病（AML）。

3.炎症和良性病变也可升高：虽然ANPEP在胰腺癌中升高，但炎症反应同样可诱导其表达，如胰腺炎、慢性肝病、胆道疾病、类风湿关节炎等自身免疫病。

PIGR

PIGR（多聚免疫球蛋白受体，Polymeric Immunoglobulin Receptor），是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，主要表达于黏膜上皮细胞的基底侧膜，在黏膜免疫防御中发挥核心作用，通过特异性结合多聚免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白M（IgM），介导其跨上皮细胞转运，从而在黏膜表面（如肠道、呼吸道、唾液腺等）清除病原体和毒素。

PIGR在胰腺癌早期诊断中局限性

1.表达水平与临床结果缺乏直接相关性：这是PIGR作为肿瘤标志物最根本的问题;mRNA与蛋白水平不一致,PIGR mRNA水平与下游蛋白合成速率相关性差;组织特异性,PIGR在肿瘤组织中的表达与患者生存率、化疗反应等临床指标的关系相互矛盾.

2.在多种癌症中表达模式不一致,呈现双向作用：PIGR在不同癌症中表现出促癌或抑癌的双重角色；这种组织依赖性的表达模式使得PIGR难以作为单一标志物用于癌症筛查。

3.正常黏膜上皮广泛表达导致特异性受限：PIGR在多种正常组织中高表达，如胃肠道上皮、呼吸道上皮、肝胆系统、胰腺导管上皮，任何导致黏膜炎症或损伤的良性疾病都可能升高PIGR水平，与ANPEP类似，PIGR缺乏肿瘤特异性，需要与其他标志物联合使用，才有价值。

四种标记物联合检测为“癌中之王”胰腺癌早期诊断带来新希望

克服单项指标在胰腺癌诊断局限性

1.THBS2作为单一标志物的核心局限：反映肿瘤微环境的基质反应，而非肿瘤特异性信号，因此对炎症性良性病变缺乏区分能力，必须加入ANPEP（肿瘤细胞表面酶）和PIGR（免疫相关受体）的根本原因——通过补充肿瘤特异性标志物来克服THBS2的特异性不足。

2.ANPEP作为单一标志物的核心局限：在于其组织分布广泛和功能多样性，导致特异性不足。然而，正是其作为肿瘤细胞表面酶的特性（与THBS2的基质来源、CA19-9的糖抗原特性互补），使其成为四标志物panel中不可或缺的组成部分。通过多标志物组合，可以克服ANPEP单独使用时的局限性，实现对早期胰腺癌的精准检测。

3.PIGR作为单一标志物的核心局限：在于其表达模式的组织依赖性和mRNA-蛋白水平的不一致性，导致无法直接与临床预后建立稳定关联。然而，正是其作为黏膜免疫关键分子的独特生物学特性（响应炎症、上皮特异性、跨细胞转运功能），使其在四标志物panel中发挥不可替代的互补作用，帮助克服CA19-9和THBS2的盲区，实现对早期胰腺癌的更精准检测。

四种标记物联合检测优秀表现

1.胰腺癌早期检出率 迎来质的飞跃：单独 CA19-9：早期（Ⅰ/Ⅱ 期）诊断灵敏度≈70%；而四联组合：早期（Ⅰ/Ⅱ 期）诊断灵敏度87.5%，较单独 CA19-9 提升 17.5%，让更多可手术根治的患者在无症状阶段被发现；全期胰腺癌灵敏度达 91.9%，AUC 高达 0.96-0.97，接近完美诊断水平。

2.胰腺癌诊断假阳性率大幅降低：四联组合的假阳性率仅 5%，远低于单独 CA19-9（良性疾病干扰导致假阳性率偏高），且能有效区分胰腺癌与慢性胰腺炎等良性病变，早期癌与良性病变鉴别 AUC 0.87，全期癌与良性病鉴别 AUC 0.91，避免了不必要的侵入性检查（如穿刺、ERCP）和过度诊疗。

3.胰腺癌诊断覆盖人群广：对于 Lewis 抗原阴性、CA19-9 不升高的胰腺癌患者，THBS2、ANPEP 和 PIGR 仍能呈现阳性提示，显著降低漏诊率，让 15% 的 “CA19-9 阴性患者” 不再被遗漏。

相关原料

和领生物研发并生产涵盖阿尔茨海默症、炎症、骨代谢、高血压项目、肾脏标志物、肝脏标志物、心肌标志物、肿瘤标志物、妇幼相关标志物等多领域的抗体，用于疾病筛查、诊断、治疗监测及预后评估等方面。体外诊断抗体被广泛应用于体外诊断试剂盒，包括酶联免疫法、化学发光法、胶体金法、免疫比浊法等。

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